Al centro di ogni film di Mission: Impossible c’è l'affiatato gruppo di specialisti dello spionaggio estremo che compongono la squadra IMF capitanata da Ethan Hunt. Ving Rhames interpreta il personaggio di Luther Stickell sin dal primo film. Uno dei personaggi più amati degli ultimi tre film di Mission: Impossible è Benji Dunn, interpretato da Simon Pegg.
Fallout presenta quattro forti figure femminili: Julia, che i fan della serie conoscono bene, è la moglie di Ethan, interpretata da Michelle Monaghan. Il personaggio di Rebecca Ferguson, l'ex agente MI6 Ilsa Faust, che e si trova in conflitto con la squadra IMF. La misteriosa Alana, nota con lo pseudonimo di Vedova Bianca, interpretata da Vanessa Kirby. Angela Bassett interpreta invece Erika Sloane, che ha preso il posto di Alan Hunley (Alec Baldwin), ora capo dell'IMF, come direttore della CIA. Questo nuovo episodio della saga ci presenta August Walker, un agente della CIA interpretato da Henry Cavill, che viene imposto a Ethan dalla nuova direttrice della CIA, Erika Sloane. Sean Harris torna a vestire i panni di Solomon Lane, il cattivo di Rogue Nation che ora intende vendicarsi di ciò che Ethan gli ha fatto nel film precedente.