C'era una volta a... Hollywood, il nono film diretto da Quentin Tarantino, è ambinatato nella Los Angeles del 1969, e nel mondo del cinema in particolare. Protagonista è Rick Dalton (Leonardo DiCaprio), un attore con alle spalle il successo arrivato grazie a una serie televisiva western degli anni Cinquanta e una serie di film azzeccati, ma che ora teme che la sua carriera possa essere arrivata al capolinea. Ciò nonostante è restio ad accettare l'offerta di un produttore di recitare in uno spaghetti western in Europa, ritenendo il progetto non alla sua altezza. Invece, Dalton accetterà la parte del villain in una nuova serie tv western. Al suo fianco c'è sempre Cliff Booth (Brad Pitt), che è qualcosa di più del suo stuntman: è anche un autista, e un assistente factotum, e in fondo anche il suo unico vero amico. Anche Cliff fa fatica a trovare nuovi lavori, dopo che si è diffusa la voce che sia stato lui a uccidere sua moglie. Cliff abita in un roulotte assieme al suo pibull, ma passa buona parte del suo tempo a casa di Rick, che si trova in Cielo Drive, sulle colline di Bel-Air: una villa che si trova proprio al fianco di quella da poco presa in affitto dal regista Roman Polanski e da sua moglie, la bellissima attrice Sharon Tate (Margot Robbie).
Le vicende di Rick e Cliff e quelle di Sharon Tate procederanno in parallelo, fino a quando si incroceranno in maniera inaspettata proprio in una data fatidica.